Neurologie

 

Synthese und Evaluierung von 18F-markierten von MAO-A Inhibitoren


Die physiologische Funktion der Monoamin-Oxidase A (MAO-A) ist der Abbau von endogenen und exogenen Neurotransmittern, wie Serotonin (5-HT), Dopamin (DA) und Norepinephrin (NE).Zum besseren Verständnis von Krankheitsbildern wie Depressionen oder Schizophrenien stellt die Bestimmung der Monoamin-Oxidase A im Gehirn für die Forschung ein interessantes Target dar. Zur Visualisierung wurden bereits PET-Studien mit O-(Methyl-[11C])harmin und N-(Methyl-[11C]]methylharmin durchgeführt. Aufgrund der kurzen Halbwertszeit von Kohlenstoff-11 und der Notwendigkeit eines Zyklotrons in unmittelbarer Nähe zum Patienten wurden zur Optimierung der Leitstruktur 18F-fluorierte Harminderivate mit verschiedenen Spacern synthetisiert und erste in vivo Evaluierungen durchgeführt (Abb. 1).

 

Abb. 1: Coronaler Schnitt der Hirnaufnahme von [18F]FEH in Sprague Dawley Ratten.

 

Substituierte Indol-2-carbonsäureester als Modellverbindungen zur Visualiersierung der Glycinbindungsstelle des Rezeptorstatus des NMDA-Rezeptors


Um den Rezeptorstatus des NMDA-Rezeptors zu visualisieren wurden verschiedene Derivate der 4,6-Dichlor-indol-2-carbonsäure (siehe Abbildung) synthetisiert, welche eine hohe Affinität zur strychnininsensitiven Glycinbindungsstelle besitzen. Da diese Verbindungen aufgrund ihrer niedrigen Lipophilie die Blut-Hirn-Schranke nicht penetrieren können, werden zurzeit verschiedene Ester-Prodrugs synthetisiert, um so die Lipophilie zu erhöhen. Dadurch soll eine ausreichende Hirnaufnahme der Liganden erreicht und nach erfolgreicher Passage der Blut-Hirn-Schranke durch enzymatische Spaltung des Esters der Ligand freigesetzt werden. Die Optimierung der Synthesen und die Evaluierung der Verbindungen werden mit Hilfe der 4,6-Dichlor-indol-2-carbonsäure als Modellverbindung durchgeführt. Dabei wird davon ausgegangen, dass das Substitutionsmuster in 3-Position keinen Einfluss auf die Geschwindigkeit der Esterspaltung hat. Ziel dieser Untersuchung ist es Ester zu synthetisieren, die in moderaten Zeiträumen gespalten werden, um eine hohe Konzentration des freien Liganden im Gehirn erreichen zu können.

 

 

 

γ-Aminobuttersäure (GABA)


Bei der γ-Aminobuttersäure (GABA) handelt es sich um den wichtigsten inhibitorischen Neurotransmitter im zentralen Nervensystem, der hauptsächlich an ionotrope GABAA-Rezeptoren bindet. Diese Rezeptoren sind an vielen neurologischen Prozessen beteiligt und werden zudem mit einigen neurologischen Erkrankungen (z. B. Epilepsie, Angstzustände, Schizophrenie) in Verbindung gebracht. Mit Hilfe von 18F-markierten Liganden und der Positronen-Emissions-Tomographie (PET) kann die Rezeptorverfügbarkeit des GABAA-Rezeptors und die Ausschüttung des Neurotransmitters GABA quantifiziert werden.


Verschiedene Isothiazol- und Isooxazolederivate weisen eine hohe Affinität gegenüber der GABA-Bindungsstelle auf und stellen vielversprechende Leitstrukturen für die Entwicklung eines PET-Tracers dar. Verschiedene Derivate der abgebildeten Grundstruktur konnten in früheren Arbeiten zwar synthetisiert, jedoch nur in schlechten Ausbeuten radioaktiv markiert werden. Desweiteren konnte die Synthese nur unter hohem Zeitaufwand durchgeführt werden, was eine Anwendung als Routine-Tracer unmöglich macht. Daher wird zurzeit ein neuer Ansatz unter Verwendung von Diaryliodonium-Markierungsvorläufern untersucht, über welchen sich die Liganden in kürzeren Synthesezeiten und höheren radiochemischen Ausbeuten erhalten lassen sollten.  

 

 

 

Evaluierung der P-Glycoprotein Modulation von


[18F]Fallypride [18F]Fallypride ist ein wichtiger und routinemäßig eingesetzter Ligand für die quantitative Bildgebung der dopaminergen Neurotransmission mittels Positronenemissionstomographie (PET). Vor kurzem wurde gezeigt, dass die Hirnaufnahme strukturell ähnlicher dopaminerger Radiopharmaka durch P-Glycoprotein moduliert wird. P-Glycoprotein ist ein wichtiges, an der Blut-Hirn-Schranke (BHS) lokalisiertes Transporterprotein, das als aktive Effluxpumpe für eine Vielzahl von Verbindungen wirkt. In früheren Studien wurde gezeigt, dass P-Glycoprotein eine schützende physiologische Funktion an der BHS besitzt, indem es das Eindringen von neurotoxischen Substanzen in das zentrale Nervensystem verhindert. Daher war es das Ziel dieser Studie, mögliche Auswirkungen des P-Glykoproteins auf die Hirnaufnahme von [18F]Fallypride in μPET Studien an Nagern zu untersuchen. Dazu wurde die Hirnaufnahme und die Aufnahmekinetik dieses Radiopharmakons in verschiedenen Gruppen von Nagetieren untersucht, um einen möglichen Einfluss dieses Transporters zu evaluieren.